近日，國(guó)際人類蛋白質(zhì)組組織公布了2020年度權(quán)威獎(jiǎng)勵(lì)獲獎(jiǎng)名單，中國(guó)科學(xué)院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員賀福初榮獲蛋白質(zhì)組學(xué)杰出成就獎(jiǎng)。

賀福初院士率先提出人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的科學(xué)目標(biāo)與技術(shù)路線，倡導(dǎo)并領(lǐng)銜了人類第一個(gè)關(guān)于組織、器官的蛋白質(zhì)組計(jì)劃，揭示了人體首個(gè)器官（肝臟）蛋白質(zhì)組。2014年，賀福初院士領(lǐng)導(dǎo)啟動(dòng)“中國(guó)人蛋白質(zhì)組計(jì)劃”（CNHPP）。此次獲獎(jiǎng)是國(guó)際蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域?qū)λ氏忍岢霾⒎磸?fù)實(shí)踐的“蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一理念與范式的高度認(rèn)可，標(biāo)志著我國(guó)蛋白質(zhì)組學(xué)研究再度領(lǐng)跑國(guó)際。

那么，什么是蛋白質(zhì)組學(xué)？蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又是什么？我國(guó)當(dāng)前研究進(jìn)展如何？就這些問(wèn)題，科技日?qǐng)?bào)記者采訪了賀福初院士。

　解密基因組需要系統(tǒng)認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)組

蛋白質(zhì)組，是指一個(gè)基因組、一個(gè)細(xì)胞或組織、一種生物體所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組研究，是在整體水平上研究細(xì)胞、組織乃至整個(gè)生命體內(nèi)蛋白質(zhì)組成及其活動(dòng)規(guī)律的科學(xué)，由此從蛋白質(zhì)水平上獲得關(guān)于疾病發(fā)生、細(xì)胞代謝等過(guò)程整體而全面的認(rèn)識(shí)。

賀福初表示：“說(shuō)到蛋白質(zhì)組，就不得不提到基因組?；蚪M和蛋白質(zhì)組的關(guān)系，好比‘詞典與文章’‘元素表與化工廠’的關(guān)系。隨著人類等生物體全基因組序列的測(cè)序完成，科學(xué)家逐步意識(shí)到基因組只是書寫了遺傳密碼的‘天書’，僅從基因序列的角度根本無(wú)法完整、系統(tǒng)地闡明生物體的功能。”

“很多生命現(xiàn)象之謎，不能直接從基因序列中得到解答。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的主要執(zhí)行者，想要解密基因組，必須先系統(tǒng)認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)組。”賀福初介紹，正因如此，國(guó)際權(quán)威期刊《自然》《科學(xué)》在2001年2月公布人類基因組草圖的同時(shí)，分別發(fā)表相關(guān)述評(píng)與展望，認(rèn)為蛋白質(zhì)組學(xué)將成為新世紀(jì)最大戰(zhàn)略資源——人類基因研究爭(zhēng)奪戰(zhàn)的戰(zhàn)略制高點(diǎn)之一。當(dāng)月，人類蛋白質(zhì)組組織（HUPO）即宣告成立。次年，“人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃”（HPP）宣布啟動(dòng)。

“人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃”是繼人類基因組計(jì)劃（HGP）之后最大規(guī)模的國(guó)際性科技工程，也是21世紀(jì)第一個(gè)重大國(guó)際合作計(jì)劃。

“由于蛋白質(zhì)組的研究對(duì)象遠(yuǎn)比基因組要復(fù)雜得多，需要從國(guó)家戰(zhàn)略層面統(tǒng)籌規(guī)劃，整合全國(guó)相關(guān)領(lǐng)域科研之力，配合專項(xiàng)資金和資源才能夠推動(dòng)。所以在提出之初，國(guó)際上僅有少數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家的幾個(gè)尖端實(shí)驗(yàn)室開展相應(yīng)的研究。”賀福初說(shuō)。

1998年初，國(guó)家自然科學(xué)基金委設(shè)立了“蛋白質(zhì)組及其動(dòng)態(tài)變化研究”重大項(xiàng)目。這是我國(guó)政府支持的第一個(gè)蛋白質(zhì)組學(xué)研究項(xiàng)目，為后續(xù)實(shí)施系列蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家級(jí)項(xiàng)目并走向國(guó)際前列奠定了重要基礎(chǔ)。

　打造人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的“中國(guó)模式”

經(jīng)過(guò)幾年的探索與實(shí)踐，我國(guó)率先提出“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”（HLPP），并提出建立蛋白質(zhì)組“兩譜、兩圖、三庫(kù)”的戰(zhàn)略目標(biāo)，即建立肝臟蛋白質(zhì)組表達(dá)譜、修飾譜、連鎖圖、定位圖、樣本庫(kù)、數(shù)據(jù)庫(kù)和抗體庫(kù)。2002年，國(guó)際學(xué)界啟動(dòng)“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”，并于凡爾賽召開的第一屆HUPO大會(huì)上正式討論通過(guò)。

2003年10月，由我國(guó)領(lǐng)銜、先后11個(gè)國(guó)家參與的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”全面啟動(dòng)實(shí)施。該計(jì)劃是國(guó)際“人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃”中第一個(gè)人體組織器官的蛋白質(zhì)組計(jì)劃，是中國(guó)科學(xué)家倡導(dǎo)和領(lǐng)銜的第一個(gè)國(guó)際大型合作計(jì)劃。

“從HLPP的提出、論證再到研究工作的展開，歷時(shí)十余年之久。這是‘大科學(xué)計(jì)劃’的一次意義非凡的中國(guó)實(shí)踐。”賀福初說(shuō)。

記者了解到，在實(shí)施HLPP過(guò)程中，中國(guó)科學(xué)家先后研究了中國(guó)人胚胎肝組織和中國(guó)成人肝臟組織的蛋白質(zhì)組，鑒定蛋白質(zhì)超過(guò)10000種，并利用這些數(shù)據(jù)對(duì)肝臟生理功能進(jìn)行了系統(tǒng)解讀。

通過(guò)前期積累，我國(guó)在蛋白質(zhì)組表達(dá)譜分析的技術(shù)能力上，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。2007年，蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成立。在2009年的國(guó)際蛋白質(zhì)組標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)評(píng)估中，該重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)能力位居全球前6。2018年11月，蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施順利通過(guò)國(guó)家驗(yàn)收。

“有了這些積累，國(guó)家科技部首次整合973計(jì)劃、863計(jì)劃、國(guó)際合作計(jì)劃，歷經(jīng)數(shù)年論證，由蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室牽頭，于2014年正式啟動(dòng)‘中國(guó)人蛋白質(zhì)組計(jì)劃’。”賀福初介紹，2018年項(xiàng)目結(jié)題時(shí)，已完成構(gòu)建早期肝細(xì)胞癌及癌旁組織、彌漫型胃癌及癌旁組織、腸型胃癌及癌旁、肺腺癌及癌旁等疾病組織的深度覆蓋蛋白質(zhì)表達(dá)譜，數(shù)據(jù)量達(dá)到52.7TB（萬(wàn)億字節(jié)），在高置信度水平上，定量鑒定人類表達(dá)蛋白質(zhì)15553種，并獲得疾病組織信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控蛋白表達(dá)變化規(guī)律，實(shí)現(xiàn)潛在分子標(biāo)志物和候選靶標(biāo)的深入發(fā)掘。

“在此基礎(chǔ)上，CNHPP構(gòu)建了系列正常器官、組織、細(xì)胞的蛋白質(zhì)組定量參考譜。它們相當(dāng)于人體組織器官體液蛋白質(zhì)的‘北斗全球定位系統(tǒng)’。”賀福初說(shuō)。

　全面分析多種人體腫瘤蛋白質(zhì)組

“‘精準(zhǔn)’二字是醫(yī)學(xué)界追求的目標(biāo)，即通過(guò)病因的精準(zhǔn)診斷，制定相應(yīng)的精準(zhǔn)治療方案和預(yù)防策略。”賀福初指出。

隨著“人類基因組計(jì)劃”的完成、基因組測(cè)序技術(shù)的不斷提升以及生物信息學(xué)與大數(shù)據(jù)科學(xué)的快速發(fā)展，催生了基因組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，其中最具代表性的就是2006年由美國(guó)主導(dǎo)的“癌癥基因組圖譜計(jì)劃”。但其仍有不少局限性。為此，美國(guó)在此基礎(chǔ)上于2011年啟動(dòng)臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析項(xiàng)目，旨在用不同種類癌癥蛋白質(zhì)組注釋其基因組全景圖，創(chuàng)建了蛋白質(zhì)組學(xué)依附于基因組學(xué)的蛋白質(zhì)組—基因組學(xué)。

“但這種蛋白質(zhì)組學(xué)研究始終未能擺脫基因組學(xué)的先天不足。”賀福初告訴記者，“而我們的CNHPP計(jì)劃另辟蹊徑，對(duì)多種人體腫瘤進(jìn)行了全面深入的蛋白質(zhì)組分析。2018年，我們發(fā)表了彌漫型胃癌的蛋白質(zhì)組全景圖，建立了首個(gè)與預(yù)后相關(guān)的蛋白質(zhì)組分子分型；2019年，我們率先在《自然》公布了早期肝細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組分子分型并發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)，開啟了蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時(shí)代；2020年，我們又在《細(xì)胞》相繼發(fā)表了非小細(xì)胞肺癌的蛋白質(zhì)組分子分型研究，再次證明了蛋白質(zhì)組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的獨(dú)特性和至關(guān)重要性，為我國(guó)持續(xù)引領(lǐng)國(guó)際蛋白質(zhì)組學(xué)研究創(chuàng)造了良好的條件。”

記者了解到，蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是由我國(guó)科學(xué)家首創(chuàng)的精準(zhǔn)醫(yī)療新模式，是一項(xiàng)國(guó)際多中心、多學(xué)科協(xié)作的大科學(xué)項(xiàng)目，其實(shí)施的規(guī)模和復(fù)雜程度均遠(yuǎn)超HGP，對(duì)科技、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展的推動(dòng)作用也難以估量。

賀福初說(shuō)：“如果說(shuō)抗生素的發(fā)明引發(fā)了第一代醫(yī)學(xué)治療技術(shù)革命，影像學(xué)和分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展引發(fā)了第二代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)革命，那么，由蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，勢(shì)必帶來(lái)精確診斷與精準(zhǔn)治療統(tǒng)一的第三代醫(yī)學(xué)革命。”

“下一步，‘中國(guó)人蛋白質(zhì)組計(jì)劃’團(tuán)隊(duì)將在國(guó)際范圍部署建立蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)技術(shù)體系和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提升對(duì)重大、疑難疾病的‘精準(zhǔn)定位’和‘精確打擊’能力。”賀福初透露。（王琰 魏寅 王迪 張強(qiáng)）

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